Mateja
Je li to Alzheimer? Krvni testovi mogu ponuditi odgovore
Jednostavni krvni testovi za Alzheimerovu bolest, za kojima su dugo žudjeli liječnici i istraživači, pojavili su se na tržištu, predstavljajući potencijalno moćan alat za pomoć u dijagnosticiranju ove razorne bolesti koja krade pamćenje
Joe je znao da nešto užasno nije u redu kada je njegova supruga, energična medicinska sestra i majka troje djece, postala zaboravna u ranim 60-ima. Prije četiri godine Lynn je dijagnosticirana demencija, ali je odustala od punkcije kralježnice koja bi pokazala je li uzrok Alzheimerova bolest.
Par je odlučio ostvariti životni san, kupio je kamper od 40 stopa i putovao u nacionalne parkove u 35 država. “Bila je to avantura koju smo mogli imati zajedno”, rekao je Joe.
Prošle godine par se vratio u svoj dom u blizini St. Nakon što je oboljela od covida-19, Lynn je postajala sve ljutija i uzrujana. Kad je Joea tjeskobni upitao može li nešto učiniti, neurolog njegove supruge na Sveučilištu Washington u St. Louisu predložio je novi krvni test za Alzheimerovu bolest kako bi se isključile druge bolesti.
Test je potvrdio da Lynn, 68, ima smrtonosno neurodegenerativno stanje, rastuživši njezinog supruga, ali mu dajući malo mira. “Nakon 50 godina zajedno, ona je na vlastitom putu, a ja ne mogu ići s njom”, rekao je Joe, koji je, kao i drugi rođaci i pacijenti intervjuirani za ovu priču, govorio pod uvjetom da se koriste samo srednja imena za zaštitu obiteljska privatnost.
Testovi otkrivaju male količine abnormalnih proteina u krvi, uključujući ljepljivu verziju koja se zove amiloid beta, kako bi se utvrdilo jesu li patološki znakovi Alzheimerove bolesti prisutni u mozgu.
“Da ste me prije pet godina pitali hoćemo li napraviti krvni test koji bi pouzdano otkrio plakove i čvorove u mozgu, rekao bih da je to malo vjerojatno”, rekao je Gil Rabinovici, neurolog sa Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu. “Drago mi je da sam pogriješio u vezi s tim.”
U nadolazećim bi godinama krvni testovi mogli promijeniti način na koji se Alzheimerova bolest istražuje, dijagnosticira i liječi, kažu stručnjaci.
Testovi koji se uglavnom koriste u kliničkim ispitivanjima, ubrzavaju istraživanja. U redovnoj skrbi za pacijente liječnici mogu propisati testove, ali to se događa rijetko, dijelom zbog nedostatka učinkovitih tretmana ako su testovi pozitivni. Osim toga, testovi, koji koštaju stotine dolara ili više, često nisu pokriveni osiguranjem.
Ali mnogi neurolozi kažu da je pitanje vremena prije nego što se testovi prihvate šire, dajući jasnoću za bolest koju je notorno teško dijagnosticirati i pomažući u određivanju koji bi pacijenti trebali dobiti nove tretmane – ako federalni regulatori odobre terapije koje se sada preispituju.
Ipak, testovi pobuđuju intenzivnu raspravu o znanstvenim i etičkim pitanjima: Tko bi ih trebao dobiti i kada? Koliko su točni? Žele li pacijenti znati imaju li Alzheimerovu bolest? Trebaju li se ljudi koji nemaju simptome testirati?
Neki liječnici i dalje su skeptični, govoreći da su testovi daleko od spremnih za široku upotrebu. Čak i mnogi koji su entuzijastični kažu da žele vidjeti više podataka o njihovoj izvedbi s obzirom na visoke uloge.
Krvni testovi se pojavljuju upravo u trenutku kada su na pomolu veliki pomaci u liječenju. U rujnu su podaci pokazali da je eksperimentalni lijek, nazvan lekanemab, umjereno usporio kognitivni i funkcionalni pad. Lijek, japanskog proizvođača lijekova Eisai i njegovog američkog partnera, Biogena, bio je prvi lijek za Alzheimerovu bolest koji je jasno usporio pogoršanje u dobro provedenom kliničkom ispitivanju. Podaci nisu recenzirani, a više informacija očekuje se kasnije ovog mjeseca. FDA bi trebala odlučiti hoće li odobriti lijek do 6. siječnja .
Uspjeh lekanemaba ojačao je nadu za lijekove koji uklanjaju amiloidne naslage iz mozga. No posljednjih dana Rocheov lijek nije uspio u kliničkim ispitivanjima, što je pokrenulo pitanja o terapijama. Rezultati lijeka Eli Lilly očekuju se sljedeće godine.
Ako FDA odobri bilo koji od novih tretmana za razbijanje amiloida, a Medicare ih naknadno odluči pokriti, potražnja za lijekovima mogla bi porasti. Da bi ih propisali, liječnici bi morali znati imaju li pacijenti nakupine abnormalnih proteina u mozgu jer lijekovi nisu bezopasni: mogu uzrokovati sigurnosne probleme, uključujući krvarenje i oticanje mozga.
“Ako postoji terapija koja jasno pokazuje kliničku korist, potražnja za ovim krvnim testovima mogla bi naglo porasti”, rekla je Reisa Sperling, ravnateljica Centra za istraživanje i liječenje Alzheimerove bolesti u Brigham and Women’s Hospital u Bostonu.
Testovi i tretmani za Alzheimerovu bolest — i njihovu budućnost — neizbježno su isprepleteni, pogotovo jer se predviđa da će broj ljudi s tom bolešću rasti. Osim ako medicinska otkrića ne promijene putanju, očekuje se da će gotovo 13 milijuna ljudi u Sjedinjenim Državama živjeti s Alzheimerovom bolešću do 2050. godine, prema Udruzi za Alzheimerovu bolest . Diljem svijeta, prema istraživanju u Lancetu, taj broj se projicira na 153 milijuna.
Dijagnosticiranje Alzheimerove bolesti je izazovno, osobito u ranijim stadijima. Autopsije mozga jedini su način da se uvjerimo da je bolest prisutna. Spinalne punkcije i specijalizirani PET pregledi vrlo su precizni u otkrivanju bioloških promjena – “biomarkera” – koji definiraju bolest. Ali punkcije kralježnice su invazivne, a pretrage, koje mogu koštati 5000 dolara ili više, ne pokriva Medicare osim u ispitivanjima.
Većina se liječnika za dijagnosticiranje Alzheimerove bolesti oslanja na simptome, kognitivne testove i druge procjene. U primarnoj zdravstvenoj zaštiti, gdje se procjenjuje većina pacijenata, više od polovice se pogrešno dijagnosticira, pokazuju istraživanja .
Tijekom posljednjih 15 godina, istraživači su postali sve više zainteresirani za razvoj krvnih testova koji pružaju prozor u mozak.
Danas su tri testa — C2N Diagnostics, Quest Diagnostics i Quanterix — na tržištu u većini država, a uskoro će ih biti još više. C2N je prije dvije godine debitirao s testom temeljenim na otkrićima znanstvenika Sveučilišta Washington. Testovi Questa i Quanterixa ušli su na tržište ove godine. Nijedno nije pokriveno Medicareom.
Druge tvrtke, uključujući Eli Lilly i Roche, razvile su testove ili rade na njima. Testovi sljedeće generacije su na putu.
C2N naplaćuje 1250 dolara za svoj test i nudi financijsku pomoć za pacijente koji ispunjavaju uvjete. Quest, koji naplaćuje 500 dolara, rekao je da neki zdravstveni planovi plaćaju test. Quanterix je odbio otkriti cijenu, ali je rekao da je njegov test mnogo jeftiniji od specijaliziranih skeniranja. Sve tvrtke nastoje osigurati šire osiguranje.
C2N i Quanterix kažu da su njihovi testovi za pacijente koji imaju kognitivne probleme. Quest kaže da je njegov test za ljude sa ili bez simptoma. Mnogi stručnjaci ne preporučuju korištenje krvnih testova na asimptomatskim pojedincima izvan ispitivanja, govoreći da nije provedeno dovoljno istraživanja koja uključuju tu skupinu.
Glasnogovornica Questa Kimberly Gorode rekla je da se tvrtka oslanja na to da će liječnici “koristiti vlastitu diskreciju kada naručuju testove”. Dodala je kako tvrtka vjeruje da će se “klinička korisnost” testa povećati ako FDA odobri nove terapije.
Mnogi neurolozi zauzimaju pristup čekanja i vide čak i za pacijente s kognitivnim oštećenjem.
Jonathan D. Drake, pomoćnik direktora Centra za Alzheimerovu bolest i poremećaje pamćenja u bolnici Lifespan’s Rhode Island u Providenceu, koristio je C2N testove za više od tri tuceta pacijenata u studiji koju je sponzorirala tvrtka. Opisao je svoje iskustvo kao pozitivno, ali je rekao da je prerano koristiti testove za donošenje liječenja ili drugih odluka.
“Ovo je potpuno nova tehnologija i trebat će neko vrijeme da se shvati koliko je zaista korisna, za koje vrste pacijenata i pod kojim okolnostima”, rekao je Drake.
Drugi liječnici planiraju koristiti testove čim budu pokriveni Medicareom i drugim osiguranjem. Seth Keller, neurolog iz Lumbertona, NJ, rekao je da je Alzheimerovu bolest dijagnosticirao na isti način već 30 godina – fizičkim pregledima, intervjuima, upitnicima, skeniranjem mozga i studijama pamćenja – ali muči ga neizvjesnost.
“Molio bih za bilo kakav test” koji bi pružio konkretnije informacije, rekao je Keller, supredsjednik Nacionalne radne skupine za intelektualne teškoće i prakse demencije, neprofitne organizacije za zagovaranje.
Samantha Koch, laboratorijska znanstvenica u C2N Diagnostics u St. Louisu, pokazuje kako se plazma obrađuje za otkrivanje markera Alzheimerove bolesti.Doktore, testirajte se
C2N, mala biotehnološka tvrtka iz St. Louisa koja je napravila test korišten za Lynn, osnovala su 2007. dva neurologa sa Sveučilišta Washington, Randall J. Bateman i David M. Holtzman, zajedno s dva liječnika s iskustvom u industriji znanosti o životu, Joelom Braunstein i Ilana Fogelman.
U liječničke ordinacije stiže u kompletu veličine kutije za cipele opremljenom bočicom krvi, hladnim omotom i uputama. Nakon što se prikupi krv, vrti se u centrifugi kako bi se odvojila plazma, žućkasti tekući dio koji se šalje natrag u C2N. Liječnici dobivaju rezultate unutar 10 dana.
Nedavno je u laboratoriju C2N-a znanstvenica Samantha Koch pripremila uzorke plazme za analizu masenim spektrometrima, instrumentima koji identificiraju spojeve prema molekularnoj težini. Za Alzheimerov test, uređaji detektiraju dvije vrste amiloida i utvrđuju ima li pojedinac genetske varijante koje utječu na rizik od razvoja bolesti.
Nakon što se doda dob pacijenta, algoritam proizvodi “ocjenu vjerojatnosti amiloida” koja ukazuje na vjerojatnost da pacijent ima naslage koje bi se pokazale na amiloidnom PET snimku, što je zlatni standard za dijagnozu Alzheimerove bolesti.
Oko 10 do 15 posto pacijenata spada u sivu zonu koja zahtijeva više evaluacije, rekao je Braunstein. Za ostalo, rezultati se slažu s PET skeniranjem oko 85 posto vremena, prema tvrtki i studijama objavljenim u travnju u časopisu JAMA Network Open.
C2N je blizu lansiranja nove, poboljšane verzije testa, temeljene na istraživanju Sveučilišta Washington , koja će također detektirati oblik tau, proteina čije su toksične zamršenosti povezane s Alzheimerovom bolešću. Kombinacija amiloid-tau testa je 90 posto točna, rekla je tvrtka, što ga čini usporedivim sa spinalnom punkcijom i amiloidnim PET skeniranjem.
Eli Lilly je također razvio test koji otkriva tau. Koristi se testom u kliničkim ispitivanjima i očekuje komercijalno lansiranje sljedeće godine, prema Marku Mintunu, višem potpredsjedniku za istraživanje boli i neurodegeneracije i klinički razvoj.
Poboljšana točnost sljedeće generacije testova mogla bi potaknuti više osiguravatelja da ih pokriju, kažu neki stručnjaci.
Za C2N, putovanje do ovog trenutka počelo je prije mnogo godina. Počelo je, poput mnogih napredaka u znanosti, s nekoliko naizgled jednostavnih pitanja koja je Bateman, tada postdoktorski istraživač, postavio Holtzmanu, svom mentoru.
Zašto ljudi – ali ne i drugi sisavci – dobivaju amiloidne naslage u mozgu? Da li se protein nakuplja i ne čisti?
Godine 2004. Bateman je pokrenuo revolucionarni eksperiment kako bi izmjerio koliko brzo se amiloid proizvodi i čisti u mozgu. Tijekom 36 sati spinalni kateteri skupljali su cerebrospinalnu tekućinu od nekoliko sudionika, od kojih su neki imali Alzheimerovu bolest. Bateman je bio njegov prvi subjekt.
Studija je pokazala da pacijenti s Alzheimerovom bolešću proizvode amiloid beta istom brzinom kao i drugi ljudi, ali se sporije oslobađaju. Bateman je teoretizirao da bi stope uklanjanja mogle biti osnova za dijagnostički test, ali je naposljetku otišao u drugom smjeru.
Godine 2017., dok se pripremao govoriti na međunarodnoj konferenciji u Londonu, Bateman je bio neuobičajeno nervozan. Spremao se najaviti napredak u otkrivanju Alzheimerove bolesti putem krvnih pretraga – nešto što su mnogi istraživači zaključili da je nemoguće.
Vrlo osjetljiva masena spektrometrija, rekao je publici, otkrila je malene količine amiloida beta u krvi s neviđenom dosljednošću i preciznošću. Mjerenjem dvaju oblika proteina, znanstvenici su mogli razviti omjer koji pokazuje kada je jedan tip opao – znak da se plakovi nakupljaju u mozgu.
Publika je utihnula. “Prvo sam pomislio da su sigurno mislili da sam poludio”, rekao je Bateman. Ispostavilo se da žele čuti više.
Čak i prije prezentacije, Bateman — i drugi istraživači u industriji i akademskoj zajednici — počeli su raditi na otkrivanju drugih markera bolesti, uključujući tau.
Abnormalnosti mozga razvijaju se 10 do 20 godina prije pojave simptoma, što sugerira da bi ljudi mogli poduzeti korake da odgode ili spriječe bolest. Krvni testovi mogli bi upozoriti pojedince na njihove rizike, dopuštajući im da prime preventivnu terapiju, ako se razvije, ili da se pridržavaju bolje tjelovježbe i prehrane.
“Zamislite da dobijete krvni test u dobi od 50 ili 60 godina i ako imate amiloidni plak… dat ćemo vam lijek”, rekao je Bateman. To bi bilo slično testu kolesterola koji signalizira da lijekovi ili promjena prehrane mogu smanjiti rizik od srčanih bolesti.
Ali taj scenarij je godinama daleko. Za sada, rekao je Michael Weiner, neurolog i radiolog s UCSF-a, “mi smo na početku početka.”
Randall J. Bateman, neurolog sa Sveučilišta Washington i suosnivač C2N-a, nada se da će na kraju krvni testovi pomoći odgoditi ili spriječiti Alzheimerovu bolest prije nego što se pojave simptomi. Obećanja i pitanja
Prošlog ljeta liječnici i istraživači okupljeni od strane Udruge za Alzheimerovu bolest objavili su članak u kojem su dali preporuke o korištenju krvnih testova. Hvaleći potencijal testova, pozvali su na oprezan pristup, rekavši da bi ih klinike za pamćenje mogle početi koristiti uz potvrdne mjere, ali da liječnici primarne zdravstvene zaštite ne bi smjeli.
“Vjerujemo da su potrebna dodatna istraživanja prije nego što se mogu koristiti kao samostalni dijagnostički testovi u širokoj primarnoj zdravstvenoj zaštiti”, rekla je Rebecca M. Edelmayer, viša direktorica za znanstveni angažman Udruge za Alzheimerovu bolest i koautorica rada, koja je pozvala da se testovi proučavaju u raznolikijoj populaciji i kod pacijenata s medicinskim stanjima koja bi mogla utjecati na rezultate. Kronična bubrežna bolest, na primjer, može uzrokovati lažno pozitivne rezultate.
U listopadu je druga stručna skupina, koja je uključivala predstavnike tvrtki za testiranje, izdala preporuke koje su bile optimističnije, rekavši da su testovi prikladni za ustanove primarne zdravstvene zaštite. Ali skupina je također podržala dodatna istraživanja i rekla da se testovi ne bi trebali koristiti na ljudima koji nemaju simptome.
Oskar Hansson, istraživač Alzheimerove bolesti na Sveučilištu Lund u Švedskoj, koji je bio glavni autor prvog rada i koautor drugog, objasnio je prividnu kontradikciju u vezi sa širokom upotrebom testova. Rekao je da bi testovi mogli biti ključni alat u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, ali je također zabrinut da bi se rezultati mogli pogrešno protumačiti ili koristiti umjesto sveobuhvatne evaluacije.
Braunstein iz C2N-a, koautor drugog rada, rekao je da bi liječnici primarne zdravstvene zaštite mogli lako koristiti testove, sve dok im se da dovoljno informacija. Predvidio je da će zabrinutost oko testova nestati kako se bude objavljivalo više podataka o njihovoj izvedbi.
Neki pacijenti već kažu da im je drago što su se testirali. Kada je Arthur, 72-godišnji stanovnik Raleigha, NC, počeo imati problema s pamćenjem, htio je znati ima li Alzheimerovu bolest, ali nije mogao dobiti punkciju kralježnice jer uzima lijekove za razrjeđivanje krvi. Dobio je C2N test koji je pokazao da postoji velika vjerojatnost da ima amiloidne naslage.
Njegova supruga, Nance, rekla je da je, unatoč zabrinjavajućim vijestima, “za nas znanje bilo dar”.
77-godišnji muškarac iz New Orleansa nedavno je dobio C2N test zbog zaboravnosti i dnevne pospanosti. Njegov brat, koji ima Alzheimerovu bolest, više ne prepoznaje članove obitelji.
Kad je test bio negativan, “oslobodio me je strepnje i tjeskobe”, rekao je pacijent, koji je želio ostati anoniman iz razloga privatnosti. Dijagnosticirana mu je teška apneja za vrijeme spavanja, što bi djelomično moglo objasniti njegove zdravstvene probleme.
Prava meta?
Rasprava o krvnim testovima odvija se usred dugotrajne rasprave oko liječenja – konkretno, može li uklanjanje amiloida iz mozga usporiti ili zaustaviti Alzheimerovu bolest. Iako “amiloidna hipoteza” ima mnogo pristaša, dovela je do opetovanih neuspjeha lijekova.
Neki znanstvenici tvrde da amiloid možda nije uzrok Alzheimerove bolesti, već samo promatrač u neurodegenerativnom procesu, te da je važno ciljati na tau ili upalu. Drugi kažu da nedavni uspjeh ispitivanja lijeka Eisai-Biogen podupire hipotezu. Rezultati Eli Lillyjevog lijeka protiv amiloida mogli bi rasvijetliti raspravu.
Neslaganje oko amiloida došlo je do vrhunca prošle godine kada je FDA dala ubrzano odobrenje za lijek koji se zove Aduhelm, unatoč zbunjujućim podacima o učinkovitosti. Studije su pokazale da je lijek oštro smanjio amiloid, ali nije dokazao da je usporio kognitivni pad. Liječenje nikada nije dobilo široku pokrivenost Medicarea ili prihvaćanje od pacijenata ili liječnika.
Demetrius M. Maraganore, predsjedavajući odjela za neurologiju na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Tulane u New Orleansu, rekao je da će u konačnici biti potrebne kombinacije lijekova da se pobijedi Alzheimerova bolest.
“Ali negdje moramo početi”, rekao je Maraganore. “Moramo napraviti pistu. Ne možete sletjeti avionom bez piste.”